Johannes Calvin (1509-1564), geboren im französischen Noyen (Picardie), hatte nach seinem Grundstudium in Frankreich Rechtswissenschaften studiert. Unter dem Einfluss des Humanismus und der Schriften vor allem von Martin Luther wandte er sich der Reformation zu. Da die Protestanten in Frankreich unter König Franz I. verfolgt wurden, ging er ins Exil. Sein Hauptwirkungsort war von 1536 bis 1538 und dann wieder von 1541 bis zu seinem Lebensende 1564 Genf. Neben dem Zürcher Reformator Huldrych Zwingli prägte er die reformierten Kirchen – von ihren Gegnern als „Calvinisten“ bezeichnet – maßgeblich. In der Abendmahlslehre stand Calvin zwischen den Auffassungen Luthers (reale Gegenwart Christi) und Zwinglis (Abendmahl als Gedächtnismahl). Eine weitere Besonderheit der Reformation Calvin’scher Prägung war etwa die konsequente Durchführung der Kirchenzucht, einer Aufsicht über den Lebenswandel der Gläubigen.
In den Jahren 1538 bis 1541 nahm er als Pfarrer der französischen Flüchtlingsgemeinde in Straßburg an den Religionsgesprächen von Hagenau, Worms und Regensburg teil und kam dabei mit Wittenberger Reformatoren wie Philipp Melanchthon in Kontakt. Martin Luther hingegen begegnete er nie persönlich.

Hauptanlass für Calvins vorliegenden Brief an Melanchthon aus dem Jahr 1545 war die Haltung der „Nikodemiten“. Viele protestantisch Gesinnte in Frankreich hielten es für vereinbar mit ihrem Glauben, aus Sorge um ihre Sicherheit – auf Grund der Verfolgung unter König Franz I. – äußerlich die altgläubigen Zeremonien einzuhalten. Der Pharisäer Nikodemus, der es nur heimlich in der Nacht wagte, zu Jesus zu kommen (Johannes 3), wurde zum Namensgeber dieses Standpunkts. Nachdem Calvin diese Position in zwei Schriften scharf kritisiert hatte, ersuchten die „Nikodemiten“ Calvin um Gutachten weiterer Reformatoren, von denen sie sich größere Milde erhofften. Diesen Wunsch erfüllte er ihnen, indem er sich im vorliegenden Brief an Melanchthon wandte und ihn um eine Stellungnahme bat. Dieselbe Anfrage richtete Calvin in einem beiliegenden Brief auch an Luther. Darin betonte er, dass der Glaube nicht im Herzen verborgen sein kann, sondern ein öffentliches Bekenntnis verlangt. Auf Grund von Luthers leichter Reizbarkeit und dessen Unwillen gegenüber den Schweizer Reformatoren scheute Calvin sich, den Brief direkt an Luther zu übermitteln. So legte er den Brief an Luther seinem Schreiben an Melanchthon bei und stellte es diesem frei, über die weitere Vorgehensweise zu entscheiden. Melanchthon wagte es allerdings nicht, Luther den Brief zu übergeben. Er selbst äußerte sich jedoch zustimmend gegenüber Calvin in seiner Haltung gegenüber den „Nikodemiten“.
Calvin beklagt im vorliegenden Brief außerdem die Streitigkeiten der Protestanten untereinander. Luther und der Nürnberger Reformator Andreas Osiander d. Ä. hatten in Schriften die Lehre Zwinglis und der Zürcher vehement attackiert, was teilweise mit persönlichen Angriffen verbunden war. Calvin strebte deshalb nach einer Vermittlung und Besänftigung der Konflikte.
Am Ende des Briefs geht es schließlich um die Konzilspläne der Altgläubigen. Papst Pius III. hatte für 1545 ein Konzil nach Trient einberufen. Der französische König Franz I. hatte zunächst – nach einem Plan von Kaiser Karl V. – beabsichtigt, dass reformatorische Theologen in Einzelverhandlungen von ihrer Missbilligung des Konzils abgebracht werden sollten. Dieser Plan wurde dann allerdings verworfen, da sich die französischen Geistlichen den in Religionsgesprächen erfahrenen deutschen Reformatoren nicht ebenbürtig fühlten. Calvin war erleichtert darüber, dass das anfangs gehegte Vorhaben nicht in die Tat umgesetzt wurde.